Први у низу чланака који детаљно истражују сваки аспект пандемије

---

Од „Спартака“ – једног од аутора оригиналног рада „Спартака“ који је постао виралан 2021. године

---

Тешки акутни респираторни синдром

У роду постоји пет вируса Бетацоронавирус за које се зна да инфицирају људе: OC43, HKU1, SARS-CoV, MERS-CoV и SARS-CoV-2. Алфакоронавируси 229E и NL63 и бетакоронавируси OC43 и HKU1 изазивају обичну прехладу.

SARS-CoV, MERS-CoV и SARS-CoV-2 нису обична прехлада. Њихови симптоми могу варирати од симптома сличних прехлади или грипу до акутне вирусне сепсе која доводи до упале плућа, отказивања органа и смрти.

Тешки акутни респираторни синдром коронавируса (такође познат као SARS-CoV) био је одговоран за велику епидемију у југоисточној Азији која је трајала од 2002. до 2004. године. Болест је првенствено погодила људе у Кини, Хонг Конгу, Тајвану, Сингапуру и Вијетнаму, заједно са неким здравственим радницима у Канади. У поређењу са COVID-19, епидемија је била прилично мала. Било је приближно 8100 до 8400 случајева широм света и скоро осамсто смртних случајева.

Године 2002, први случајеви САРС-а појавили су се у провинцији Гуангдонг, у Кини. Због озбиљности плућних симптома вируса, он је брзо привукао пажњу власти, које су предузеле мере да лече и изолују пацијенте колико год су могле. Многи од ових пацијената су прикључени на респираторе и добијали су огромне дозе метилпреднизолона како би их одржали у животу. Неки преживели су завршили са дугорочним здравственим проблемима због овог последњег лечења, укључујући остеонекрозу изазвану стероидима.

У једном конкретном инциденту, у становима Амој Гарденс у Ковлуну, стотине људи је заражено САРС-ом када су се вирусне честице преносиле између станова кроз водовод. Станари су дозволили да се сифони у одводима у купатилима исуше, што је проузроковало... аеросолизоване вирусне честице у људском отпаду доспевају у њихове станове, што их збуњује.

Веровало се да је САРС настао код слепих мишева, а затим је пренет на маскиране цибетке пре него што је пренет на људе као зоонотска болест. Међутим, његова право порекло остаје непознатоБрзо као што се појавило, потпуно је нестало, и ниједан даљи случај није потврђен након 2004. године.

Први случај је забележен 2012. године Блискоисточни респираторни синдром је откривен у Саудијској Арабији. Сматрало се да је настао код слепих мишева, пре него што је прешао на камиле, а затим на људе. MERS је смртоносна болест, са стопом смртности од око 30%, али је срећом прилично ретка, и ова бројка смртности може бити прецењена због недовољног надзора. MERS-CoV користи другачији рецептор за улазак домаћина од SARS-CoV; Дипептидил пептидаза 4 (DPP4) уместо ангиотензин конвертујућег ензима 2 (ACE2). Ово може допринети неким од његових јединствених својстава, вис а вис патогенеза.

SARS-CoV је структурно и генетски веома сличан SARS-CoV-2, узрочнику COVID-19. Оба вируса изазивају исти општи скуп симптома. Сув кашаљ, болови у мишићима, грозница и летаргија. Код COVID-19 су такође пријављени дијареја, повраћање и губитак чула укуса и мириса. Код већине оболелих од COVID-19, ови симптоми се повлаче за отприлике недељу дана, остављајући особу мало исцрпљеном, али иначе живом и здравом. У тешким случајевима, и SARS и COVID-19 могу довести до сепсе, упале плућа, атипичног ARDS-а, отказивања органа и смрти, због дисрегулисаног и екстремно претераног имунолошког одговора. COVID-19 такође има нека веома необична патолошка својства, о којима ће бити речи касније.

Последице САРС-а су веома сличне онима код COVID-19. Медији су 2021. године бројно помињали COVID-19 „дугоношачке људе“, односно људе који пате од „дугог COVID-а“. Научници ово стање називају PASC, или Постакутне последице COVID-19Ово стање није новост никоме ко је проучавао САРС; многи преживели САРС-а од епидемије од 2002. до 2004. године патили су од дугорочних последица, укључујући плућну фиброзу и поствирусни мијалгични енцефаломијелитис/синдром хроничног умора. Неки од ових људи су наставили да пате од МЕ/СХУ неколико година, заправо, при чему су неки преживели пријавили да су били погођени последицама САРС-а чак и у 2010-им.

Медији су се понашали као да је овај такозвани „дуги COVID“ нешто мистериозно. Није. То је добро утврђен аспект вируса сличних SARS-у и био је препознат у научној литератури више од деценије.

Било је знакова да је SARS-CoV такође васкуларна болест. Пошто дели исти улазни рецептор са SARS-CoV-2, следи да SARS-CoV може да нападне васкуларно ендотелно ткиво на готово исти начин. Неки радови датирају још из 2005. године. описују неке карактеристике SARS-CoV-а као сличне васкулитису.

Како је COVID-19 тако јако изненадио научнике? Оно што смо ми у ICENI-ју анегдотски приметили била је нека врста празна летвица међу истраживачима. Веома мало њих је одвојило време да испита патологију САРС-а у потрази за траговима, као што смо ми то учинили. Уместо тога, COVID-19 је третиран као потпуно нов. Много, много година веома вредних истраживања САРС-а је напуштено у корист новог почетка.

Може се тврдити да је сам назив COVID-19 био обмањујући. Да се ​​стање звало SARS-2, научници и лекари би можда били склонији да испитају патологију SARS-а како би започели своја истраживања. Уместо тога, почели су од нуле. Читаву годину људи су се због тога чешкали по глави. Шта је тачно био COVID-19?

Јавност, неки у паници због реакције медија, а неки оправдано љути због закључавања и других драконских мера контроле, није имала апсолутно никакву појму шта је овај вирус уопште, нити како је уопште учинио људе толико болесним. Неки су почели да сумњају да су преварени. Многи људи нису познавали никога ко је умро од њега. У међувремену, чак и летимичан преглед примарних извора у часописима показује да се хиљаде и хиљаде радова континуирано објављује о овој болести и њеним уоченим својствима, о чему медији доследно нису извештавали на тачан и отворен начин, остављајући људе са дубоко поларизованим утиском о COVID-19 као нечему између безопасног грипа и малих богиња. Неки људи су толико збуњени непоштеним извештавањем и обмањивањем званичника да нису ни сигурни да ли вирус заиста постоји или не.

Истина је негде између. Није грип, али свакако нису ни мале богиње.

Кад смо већ код малих богиња, хиљадама година човечанство је коегзистирало са том невероватно смртоносном, гадном, унаказујућом болешћу. Иако је спорадично изазивала епидемије које су убиле милионе људи, нисмо намерно паралисали нашу економију, остављајући људе да се носе са незапосленошћу и смрћу од очаја, нити узимали храну из уста деце, да бисмо то супротставили. Иако су постојале неке разумне мере контроле епидемије за суочавање са малим богињама, углавном смо једноставно живели своје животе као и обично и пуштали да природа иде својим током.

Сада, наравно, пракса модерне медицине је против овога. Зато постоје хиљаде различитих врста лекова, вакцина и других контрамера за суочавање са разним болестима. Међутим, френетична, неорганизована и социоекономски штетна претерана реакција на COVID-19 покреће многа питања. Наиме, шта даје политичарима, новинарима и милијардерима право да се претварају да се баве медицином?

Из дана у дан, дочекује нас поворка говорника, попут Била Гејтса. Веома мало њих су научници или лекари, а ипак, они инсистирају на томе да направимо масовне промене начина живота како бисмо се удовољили њиховим хировима, док истовремено упућују просечне људе да избегавају оне који противрече званичној причи. Итан Сигел, пишући за Форбс, смело је изјавио да се не сме „спровести сопствено истраживање“ када је у питању COVID-19.

Ово многима делује разумно. На крају крајева, већина људи, нажалост, није опремљена знањем потребним да се самостално баве епидемиологијом или вирусологијом. Међутим, то је заправо небитно. Право питање овде је шта бисте заправо видели ако бисте... је Да ли сте сами истраживали COVID-19?

САРС-ЦоВ-2

SARS-CoV-2 је омотани, позитивни ssRNA вирус са великим геномом дужине око 29.8 килобаза. Сваки појединачни вирион SARS-CoV-2 је приближно сферног облика и широк око 120 нанометара (поређења ради, типична прамен људске косе је дебљине око 80,000 до 100,000 нанометара). Коронавируси су добили име по свом изгледу под скенирајућом електронском микроскопијом, са „ореолом“ шиљастих протеина који извиру са њихових површина.

Национални институт за заразне болести – КАПАЦИТЕТ NICD-а ЗА ИЗОЛАЦИЈУ И КУЛТИВИСАЊЕ ТЕШКОГ АКУТНОГ РЕСПИРАТОРНОГ СИНДРОМА КОРОНАВИРУСА 2 (SARS-COV-2) ИЗ КЛИНИЧКИХ УЗОРАКА

Вести из хемије и инжењерства – Шта знамо о 29 протеина новог коронавируса?

SARS-CoV-2 има четири структурна протеина (горе): E и M протеине, који формирају вирусну овојницу; N протеин (детаљ није приказан), који се везује за РНК геном вируса; и S протеин, који се везује за људске рецепторе. Вирусни геном се састоји од више од 29,000 база и кодира 29 протеина (доле). Неструктурни протеини се експресују као два дугачка полипептида, од којих дужи бива исецкан главном протеазом вируса. Ова група протеина укључује главну протеазу (Nsp5) и РНК полимеразу (Nsp12).

Вирион има четири структурна протеина, S (Spike), E (Envelope), M (Membrane) и N (Nucleocapsid). Вирус инфицира ћелију тако што се везује за свој Spike протеин за рецептор на површини људске ћелије, спаја вирусну мембрану и ћелијску мембрану и/или увлачи вирус у ћелију ендоцитозом. Овај процес ослобађа спирални N протеин који садржи вирусни геном у ћелију, што отима механизам синтезе протеина ћелије да би се произвело више вириона.

Коронавируси такође производе везикуле са двоструком мембраном унутар ћелија које се понашају као нешто слично органелама, делујући као фабрике за вирусне протеине.

Прегледи факултета – Ремоделирање мембране изазвано SARS-CoV-2 – двоструко омотана вирусна репликација

Репликазни комплекси се налазе на двоструко-мембранским везикулама (ДМВ) које садрже вирусну дволанчану РНК. Експресија малог подскупа вирусних протеина, укључујући nsp3 и nsp4, довољна је да индукује формирање ових ДМВ у људским ћелијама, што сугерише да оба протеина деформишу мембране домаћина у такве структуре. Разговараћемо о формирању ДМВ и пружити преглед других процеса ремоделирања мембрана које индукују коронавируси.

Пошто неки коронавируси изазивају обичну прехладу, неки су наведени да верују да је COVID-19 потпуно преувеличан; обична прехлада у маски. Међутим, нису сви коронавируси једнаки, а сарбековируси су универзално опасни вируси.

Ковид-19 симптоми

Ковид-19 се у медицинској литератури описује као болест са „протејским манифестацијама“, што је само отмен начин да се каже да се симптоми веома разликују. Толико је разнолик да болест отежава дијагнозу, опонашајући широк спектар других болести.

Ово је листа многих знакова и симптома који се приписују COVID-19:

• Суви кашаљ
• Грозница
• Главобоља
• Болови у телу
• Кратак дах/Хипоксија
• Упала плућа и АРДС
• Искашљавање мрља крви
• Дијареја
• Губитак чула мириса или укуса, или измењени мирис или укус
• Менингоенцефалитис
• Напад (ретко)
• Дисаутономија
• Удар
• Инфаркт
• Едем плућа
• Плућна емболија
• Плућна фиброза
• Упала срчаног мишића
• Инсуфицијенција бубрега
• Цревно крварење
• Осип
• Пурпура
• Пролазни ливедо ретикуларис
• diabetic кетоацидосис
• Бол у тестису
• сепса
• Отказивање више органа

Ово није чак ни свеобухватна листа.

Већина изражава неверицу због свега овога. Да ли један вирус заиста може изазвати тако широк спектар симптома? Технички, да. Поготово зато што то није сам вирус који ради већину тога. То је пацијентов имуни систем који вирус превари да се окрене против његовог тела. Ово ће бити детаљније описано у каснијим одељцима.

У ретким случајевима када напредује до сепсе, COVID-19 може бити веома озбиљна, по живот опасна болест. Има толико различитих манифестација да га може бити тешко дијагностиковати у почетку. То јест, све док се не почну вршити анализе крви. COVID-19 је повезан са веома необичним скупом лабораторијских резултата.

• Засићеност кисеоником <2%
• Повишен Д-димер
• Повишен Ц-реактивни протеин
• Повишени IL-6 и TNF-алфа
• Нормалан прокалцитонин (повишен прокалцитонин може указивати на тешку болест)
• Повишен АСТ/АЛТ
• Повишен ЛДХ
• Повишено протромбинско време
• Повишен тропонин
• Повишена креатин фосфокиназа
• Тромбоцитопенија
• Неутрофилија
• Лимфопенија
• Феритинемија
• Хипокалемија
• Албуминуриа
• хематуриа

Ако ово видите на нечијим резултатима дијагностичког теста, а та особа има кашаљ и хипоксију или упалу плућа, готово можете бити сигурни да је у питању COVID-19. ЦТ скенирање плућа и посматрање замућења типа мат стакла ће то потврдити, међутим, неки пацијенти пате од неуобичајене „тихе хипоксије“ чак и без спољашњих плућних знакова.

Клинички ток и морталитет COVID-19

Након излагања, потребно је отприлике 2 до 5 дана да се SARS-CoV-2 инкубира. Након појаве симптома, следи још 5 до 7 дана симптома сличних прехлади или грипу. Код велике већине заражених, симптоми се у овом тренутку повлаче, можда са неким благим последицама попут трајног губитка мириса или укуса. Код неколицине несрећних, болест напредује до тешке хиперинфламације око 8. до 10. дана, а то траје око 10 или 11 дана. Време од појаве симптома до повлачења или смрти може бити и до 21 дан, уз додатних 2 до 5 дана инкубације који претходе томе.

Границе у медицини – Тренутно разумевање клиничког тока COVID-19 и истраживачких третмана

COVID-19 се може поделити у три различите фазе, почевши од тренутка инфекције (стадијум I), понекад напредујући до плућне инволуције (стадијум II, са или без хипоксемије), а ређе до системске упале (стадијум III). Поред моделирања фаза прогресије болести заједно са дијагностичким тестирањем, креирали смо и алгоритам лечења који узима у обзир старост, коморбидитете, клиничку слику и прогресију болести како би предложио класе лекова или модалитете лечења. Овај рад представља прве препоруке засноване на доказима за индивидуализовани третман COVID-19.

Разлог зашто је израчунавање морталитета од САРС-а током текуће пандемије тако тешко је због дужине трајања болести. Она се јавља у таласима. Неки људи умиру, други се тек заражавају и тако даље. Једини начин да се тачно израчуна морталитет јесте да се сачека да се епидемија заврши, а затим се то сабере. Упркос томе, постоји много података о морталитету од COVID-19.

Постоје две различите главне бројке које се користе у епидемиологији за испитивање морталитета од болести. То су стопа смртности случајева, или CFR, и стопа смртности од инфекције, или IFR. CFR је број потврђених случајева болести подељен са бројем смртних случајева. IFR је број укупних инфекција од болести подељен са бројем смртних случајева. Разлог зашто се често више воли користити CFR за мерење морталитета од болести је тај што многе, многе инфекције измичу надзору. IFR је углавном само груба процена, иако је, у суштини, права бројка „морталитета“ од болести.

За COVID-19, стопа смртности од заразе (IFR) је приближно 0.23 до 0.27%, са великом разликом у тежини болести у зависности од старости или коморбидитета. То значи да вирус у просеку убија приближно 1 од 434 до 1 од 370 људи које инфицира. Код младих и здравих људи, смртност је много, много нижа од тога. Ово нису мале богиње и нису смртна пресуда. Далеко од тога. Већина људи може да преживи.

Стопа смртности од инфекције COVID-19 изведена из података о серопреваленцији

Укључио/ла сам 61 студију (74 процене) и осам прелиминарних националних процена. Процене серопреваленције кретале су се од 0.02% до 53.40%. Стопе смртности од инфекције кретале су се од 0.00% до 1.63%, кориговане вредности од 0.00% до 1.54%. На 51 локацији, средња стопа смртности од инфекције COVID-19 била је 0.27% (кориговано 0.23%): стопа је била 0.09% на локацијама са стопама смртности популације од COVID-19 мањим од глобалног просека (< 118 смртних случајева/милион), 0.20% на локацијама са 118–500 смртних случајева од COVID-19/милион људи и 0.57% на локацијама са > 500 смртних случајева од COVID-19/милион људи. Код људи млађих од 70 година, стопе смртности од инфекције кретале су се од 0.00% до 0.31%, са сировим и коригованим медијанама од 0.05%.

Старост је толико снажан фактор у морбидитету и морталитету од COVID-19 да је довела до огромне разлике у тежини пандемије између богатих земаља са високом просечном старошћу и сиромашних са много младих и мало старијих.

Природа – Обрасци морталитета и имунитета специфични за узраст од SARS-CoV-2

Насупрот томе, у многим европским земљама примећујемо већу учесталост смртних случајева код старијих особа него што се очекивало (Сл. 4a). Ово је у складу са великим уделом пријављених смртних случајева повезаних са COVID-19 који се могу приписати епидемијама у домовима за старе, што истиче огроман терет који ове заједнице доживљавају у многим земљама са вишим приходима.22,23.

Тежина болести је веома променљива, у зависности од разних коморбидитета, посебно оних које укључују ендотелну дисфункцију или плућне проблеме.

ЦДЦ – Основна медицинска стања повезана са већим ризиком од тешког облика COVID-19: Информације за здравствене раднике

Генерално, тежина COVID-19 је у просеку ниска.

patogeneza

SARS-CoV-2 користи бројне улазне рецепторе за инфекцију људских ћелија, укључујући ангиотензин конвертујући ензим 2 и неуропилин-1, са GRP78, TMPRSS2 и хепаран сулфатом као доприносним факторима. Међутим, примарни улазни рецептор је ангиотензин конвертујући ензим 2.

Ангиотензин конвертујући ензим 2, или АЦЕ2, део је система ренин-ангиотензин-алдостерон, или РААС, који је систем контроле хормонске повратне спреге који умерено регулише волумен крви, васкуларни тонус и разне васкуларне инфламаторне и ткивне реакције.

Начин на који овај систем у телу функционише јесте да ренин из бубрега разлаже ангиотензиноген из јетре, стварајући неактивни ангиотензин I, који се даље обрађује помоћу ензима за конверзију ангиотензина да би се створио агонист AT2 рецептора познат као ангиотензин II. Ензим за конверзију ангиотензина 2, заузврат, делује тако што кочи ангиотензин II раздвајајући га на ангиотензин 1-7, који је агонист MAS рецептора. AT2 рецептори и MAS рецептори имају супротне ефекте. AT2 рецептори су вазоконстриктивни и подстичу упалу и оксидативни стрес, док су MAS рецептори вазодилататорни и антиинфламаторни и подстичу пролиферацију ћелија. У суштини, тело експресује више ACE2 ако неко има висок крвни притисак, јер претвара вазоконстриктивни хормон у његову супротност, вазодилататор.

Због блиске везе између РААС-а и циркулаторног система, васкуларне ендотелне ћелије и перицити експресују велику количину АЦЕ2 ензима. За оне који нису упознати са биологијом, ово захтева мало објашњења. Гени су планови за протеине. Неке ћелије експресују одређене гене више од других, као неопходан аспект њихове исправне функције. Многи протеини које производе ови гени уграђују се у плазма мембрану ћелије и познати су као мембрански везани протеини. Они обављају виталне функције, као што је преношење сигнала из спољашњости ћелије у њену унутрашњост или омогућавање одређеним молекулима да селективно прођу кроз мембрану. Ангиотензински рецептори и ангиотензин конвертујући ензими који се налазе на површинама васкуларних ендотелних ћелија су два таква мембрански везана протеина.

АЦЕ2 се заправо експресује у многим различитим типовима ћелија у телу, укључујући васкуларне ендотелне ћелије и периците, ћелије дисајних путева и цревног епитела, астроците мозга, бубрежне тубуле и подоците, семиниферне канале тестиса и још много тога, што може објаснити широки тропизам SARS-CoV-2 у свим овим ткивима.

Начин на који SARS-CoV-2 инфицира ћелију је следећи:

Шиљак SARS-CoV-2 вируса пролази кроз конформациону промену при чему се тримерне главе шиљка продужавају, хватају се за ACE2 и чврсто се закључавају на месту. Трансмембранска протеаза ћелијске површине, серин 2 (TMPRSS2), долази и одваја ове главе, откривајући „стабљику“ протеина испод, која се расклапа попут мердевина за продужење, закопава се у ћелијску мембрану, а затим се савија назад око себе како би привукла ћелију и вирус заједно, спајајући их.

SARS-COV-2 користи разне ћелијске линије као улазне отворе, посебно епителне ћелије дисајних путева.

Имуна мрежа – инфекција епителних ћелија дисајних путева изазвана SARS-CoV-2

Примарна улога АЦЕ2 је сазревање ангиотензина у систему ренин-ангиотензин, који контролише крвни притисак и вазоконстрикцију (23). ACE2 се експресује у срцу, крвним судовима, бубрезима, једњаку, илеуму, дебелом цреву, горњим и доњим дисајним путевима, рожњачи, јетри, жучној кеси и тестисима (12). Међутим, у поређењу са другим органима, количина експресије гена или протеина ACE2 у дисајним путевима је ниска (12, 24). Ипак, улазак SARS-CoV-2 зависи од експресије рецептора (ACE2, TMPRSS2 или катепсин B и катепсин L [CatB/L]) дисајних путева као прве капије за респираторни вирус да започне инфекцију, а дистрибуција рецептора у горњим дисајним путевима повећава инфективност вируса (12). Првобитно, ACE2 игра заштитну улогу у акутном оштећењу плућа код респираторних вирусних инфекција, као што су SARS-CoV и вирус грипа (25, 26, 27).

Олфакторне епителне сустентакуларне ћелије су још једна тачка уласка, а инфекција и повреда ових ћелија могу допринети аносмији коју доживљавају оболели од COVID-19.

Ћелија – Визуелизација код преминулих пацијената са COVID-19 како SARS-CoV-2 напада респираторну и олфакторну слузокожу, али штеди олфакторну сијалицу

Аносмија, губитак чула мириса, је чест и често једини симптом COVID-19. Почетак низа патобиолошких догађаја који доводе до олфакторне дисфункције остаје нејасан. Овде смо развили постмортемални хируршки поступак поред кревета за ендоскопско прикупљање узорака респираторне и олфакторне слузокоже и целих олфакторних булуса. Наша кохорта од 85 случајева обухватала је пацијенте са COVID-19 који су умрли неколико дана након инфекције са SARS-CoV-2, што нам је омогућило да ухватимо вирус док се још увек реплицирао. Открили смо да су сустентакуларне ћелије главни тип циљних ћелија у олфакторној слузокожи. Нисмо успели да пронађемо доказе за инфекцију олфакторних сензорних неурона, а паренхим олфакторног булуса је такође поштеђен. Дакле, SARS-CoV-2 не изгледа као неуротропни вирус. Претпостављамо да пролазна недовољна подршка од стране сустентакуларних ћелија покреће пролазну олфакторну дисфункцију код COVID-19. Олфакторни сензорни неурони би били погођени и без инфекције.

Ћелије желудачног епитела су још једна могућа тачка уласка, али остаје непотврђено да ли се COVID-19 преноси орално-фекалним путем или инфицира гастроинтестинални тракт путем крвотока.

Границе у имунологији – патогенеза и механизам гастроинтестиналне инфекције са COVID-19

Међутим, да ли се SARS-CoV-2 може пренети фекално-оралним путем је и даље контроверзно. Инфективни вирус је изолован из цревног ткива, али не и из узорака фецеса (16). Џеонг и др. нису успели директно да докажу присуство одрживог SARS-CoV-2 у узорцима столице изолацијом ћелијске културе (17). Детекција великог броја копија вирусне РНК у столици не значи излучивање заразних вируса или преношење болести (18). Респираторни пренос није био посебно блокиран, што отежава приписивање преноса фекално-оралном путу. Да ли је фекално вирусно оптерећење довољно високо за пренос на људе? Колико дуго излучени вирус може да опстане у окружењу? Може ли вирус излучен фекалијама да инфицира животиње које могу послужити као резервоар за ширење? Током преноса, да ли црева могу бити прво место инфекције или се вирус шири у црева из респираторних или других ткива (18)? Све ово захтева специфичније експерименталне демонстрације.

Због присуства великих количина АЦЕ2 рецептора у васкуларном ендотелу, једном када се нађе у телу, вирус има јак афинитет ка крвним судовима. Он покушава да их поједе за доручак, што заправо доводи до виремије и сепсе.

Европски часопис за срце – COVID-19 је, на крају крајева, ендотелна болест

Почетна карактеризација COVID-19 као пнеумонитиса укључује појам поремећене ендотелне функције. Док почетна инфекција пнеумоцита типа I и II и алвеоларних макрофага несумњиво учествује у иницирању инфекције, поремећена ендотелна функција свакако доприноси континуираном разарању SARS-CoV-2 у плућима као и другде. Оштећена функција ендотелне баријере може допринети акумулацији протеина у алвеоларном простору и акумулацији течности и оштећеној оксигенацији крви. Стимулација IL-1 смањује VE-кадерин, назван чувар интегритета ендотела. Ово откриће директно повезује цитокинску олују са капиларним цурењем и погоршањем слике респираторног синдрома одраслих (ARDS) коју представља узнапредовали COVID-19 Поремећена равнотежа у протромботичким/антитромботичким својствима ендотела свакако може допринети тромбози. на лицу места у плућној васкулатури, као што се дешава код COVID-19.48 Оштећена функција ендотела за пролазак леукоцита у ткива јасно учествује у пнеумонитису.

Хронична ендотелна дисфункција чини низ непожељних ствари, укључујући негативан утицај на равнотежу вазоконстриктора и вазодилататора и подстицање оксидативног стреса који може довести до отврдњавања артерија и атеросклерозе. Међутим, сепса изазвана COVID-19 доводи до акутни ендотелна дисфункција. Ако неко већ има хроничну ендотелну дисфункцију (тј. метаболички синдром), ово се надовезује на то.

АЦЕ2 има још једну функцију; инактивира дес-Арг9-брадикинин (ДАБК), аналог вазоактивног пептида брадикинина. Брадикинин и каликреин-кинински систем су уско повезани са РААС-ом, али њихова функција није баш добро схваћена.

Сматра се да фузијом са ACE2 и његовим смањењем, инфекција SARS-CoV-2 повећава нивое des-Arg9-брадикинина у серуму, што доводи до „брадикининске олује“.

АЈХ – Поређење цитокина/брадикининске олује: Каква је веза између хипертензије и COVID-19?

Новија теорија о брадикининској олуји наглашава важност смањене доступности ензима за конверзију ангиотензина 2 (АЦЕ2) у епителним ћелијама плућа, што доводи до немогућности разградње аналога брадикинина, des-Arg9-BK, у нормалним границама. АЦЕ2 и брадикинин су познате компоненте система ренин-ангиотензин алдостерон и сада су јединствено повезани са патофизиологијом SARS-CoV-2.

Брадикинин и његови рецептори су укључени у стање познато као наследни ангиоедем, који се лечи изузетно скупим леком (3,800 долара по дози) под називом Фиразир, што је робна марка раствора који садржи селективни антагонист рецептора брадикинина Б2 познат као икатибант.

SARS-CoV-2 крије много других гадних трикова. Верује се да његови E и 3a протеини делују као калцијумови јонски канали, карактеристика коју дели са другим коронавирусима. Коронавирусима су потребни повишени интрацелуларни нивои калцијума да би се правилно реплицирали. То је кључни део њиховог животног циклуса.

Еволуција, медицина и јавно здравље – Сукоби око калцијума и лечења COVID-19

Неколико скорашњих студија пружило је доказе да употреба блокатора калцијумових канала (БКК), посебно амлодипина и нифедипина, може смањити морталитет од коронавирусне болести 2019 (COVID-19). Штавише, показало се да је хипокалцемија (смањен ниво јонизованог калцијума у ​​серуму) снажно позитивно повезана са тежином COVID-19. И ефикасност БКК као антивирусне терапије, и позитивне повезаности хипокалцемије са морталитетом, доказане су и за многе друге вирусе. Процењујемо ове налазе у контексту еволутивних сукоба вируса и домаћина око метаболизма калцијума, и хипокалцемије као патологије, вирусне манипулације или одбране домаћина од патогена. Значајни докази подржавају хипотезу да хипокалцемија представља одбрану домаћина. Заиста, хипокалцемија може имати антивирусне ефекте на сличан начин као и БКК, кроз ометање метаболизма калцијума у ​​ћелијама зараженим вирусом. Проспективне клиничке студије које се баве ефикасношћу БКК и хипокалцемије требало би да пруже нове увиде у патогеност и лечење COVID-19 и других вируса.

Коришћењем ових протеина као виропорина за уношење калцијума у ​​ћелије, вирус може убрзати своју репликацију, међутим, то чини по цену озбиљног стреса за ћелију. Високи интрацелуларни нивои калцијума имају блиску везу са стварањем реактивних врста кисеоника од стране тих ћелија.

Редокс биологија – калцијум и РОС: међусобна интеракција

Калцијум је важан секундарни гласник који учествује у интра- и екстрацелуларним каскадама сигнализације и игра суштинску улогу у одлукама о животу и смрти ћелија. Сигнална мрежа Ca2+ делује на много различитих начина како би регулисала ћелијске процесе који функционишу у широком динамичком опсегу због деловања пуфера, пумпи и измењивача на плазма мембрани, као и у унутрашњим складиштима. Сигнални путеви калцијума интерагују са другим ћелијским сигналним системима као што су реактивне врсте кисеоника (ROS). Иако су у почетку сматрани потенцијално штетним нуспроизводима аеробног метаболизма, сада је јасно да ROS генерисани у субтоксичним нивоима од стране различитих интрацелуларних система делују као сигнални молекули укључени у различите ћелијске процесе, укључујући раст и ћелијску смрт. Све више доказа указује на међусобну интеракцију између сигналних система калцијума и ROS, што изгледа има важне импликације за фино подешавање ћелијских сигналних мрежа. Међутим, дисфункција у било ком од система може утицати на други систем, чиме се појачавају штетни ефекти који могу допринети патогенези различитих поремећаја.

Брадикинински рецептори такође имају способност да подстакну оксидативни стрес истим путевима. Ови рецептори спрегнути са Г-протеином стимулишу активност фосфолипазе Ц, која подстиче активност интрацелуларног калцијумског пута, појачавајући и репликацију вируса и оксидативни стрес.

Брадикинин стимулише фосфорилацију тирозина и повезаност фосфолипазе Ц гама 2 са рецептором брадикинина Б1 у васкуларним ендотелним ћелијама

Такође стимулишу митогеном активирану протеин киназу (МАПК), која подстиче упалу путем појачане активности транскрипционих фактора, као што је нуклеарни фактор капа Б (NF-kB).

Такође, рецептори брадикинина повећавају нивое простагландина повећавајући активност циклооксигеназног (COX) пута. У присуству екстремног оксидативног стреса, арахидонска киселина у COX путу се оксидује у изопростане, који су оксидативно произведена једињења слична простагландинима која су веома инфламаторна.

PLOS One – Утицај рецептора брадикинина Б2 и рецептора допамина Д2 на оксидативни стрес, инфламаторни одговор и апоптотски процес у људским ендотелним ћелијама

Ендотелна дисфункција је обележје широког спектра кардиоваскуларних болести и често је повезана са оксидативним стресом и упалом. Наша ранија студија је известила о формирању функционалног хетеродимера између брадикининског рецептора 2 (B2R) и допаминског рецептора 2 (D2R) који може модулирати ћелијске одговоре, зависно од интрацелуларне сигнализације. Овде смо, по први пут, показали кооперативни ефекат ових рецептора на модулацију процеса укључених у оксидативни стрес, упалу и апоптозу у ендотелним ћелијама. Показано је да суманирол, специфични D2R агонист, смањује прекомерну производњу реактивних врста кисеоника индуковану брадикинином, проинфламаторним B2R-активирајућим пептидом. Овај ефекат је праћен модификованим активностима антиоксидативних ензима и повећаном фосфорилацијом ендотелне синтазе азот-оксида, што доводи до повећане производње NO. Заузврат, ко-стимулација ендотелних ћелија са B2R и D2R агонистима инхибирала је ослобађање интерлеукина-6 и ендотелина-1 и модулирала експресију маркера апоптозе, као што су Bcl-2, Bcl-xL, Bax и активност каспазе 3/7. Сва ова запажања тврде да агонист D2R сузбија прооксидативне, проинфламаторне и проапоптотичке ефекте изазване путем B2R, коначно значајно побољшавајући ендотелне функције.

...

Штавише, БК може повећати ослобађање F2-изопростана код пацијената, што доводи до снажног прооксидативног одговора у људској васкулатури [13].

Повећана фосфорилација синтазе азот-оксида може у почетку деловати корисно. На крају крајева, између осталих функција, азот-оксид служи за уклањање реактивних врста кисеоника као што је супероксид. Међутим, ово је тачно само када је ендотелна синтаза азот-оксида повезана са својим кофактором, тетрахидробиоптерином (BH4).

IUBMB Life – Тетрахидробиоптерин у синтази азот-оксида

Синтаза азот-оксида (NOS) је кључни ензим за производњу молекула гласника азот-оксида (NO) из L-аргинина. NOS ензимима је потребан тетрахидробиоптерин као кофактор за синтезу NO. Поред тога што је један од ретких ензима који користе овај кофактор, улога тетрахидробиоптерина у каталитичком механизму NOS-а разликује се од других ензима: током каталитичког циклуса NOS-а, тетрахидробиоптерин формира радикалну врсту која се поново редукује, чиме се ефикасно регенерише након сваког циклуса синтезе NO. У овом прегледу сумирамо наша тренутна знања о улози тетрахидробиоптерина у структури, функцији и каталитичком механизму NOS ензима.

Како се испоставило, азот-оксид је заправо антивирусно дејство против коронавируса сличних SARS-у. Он инхибира палмитоилацију Spike протеина (другим речима, инхибира везивање палмитинске киселине), што је неопходан корак који претходи фузији са ACE2.

Медицинске науке – Азотни оксид: недостајући фактор у тежини COVID-19?

Прво, NO је резултирао смањењем палмитоилације новоизраженог spike (S) протеина, што утиче на фузију између S протеина и његовог сродног рецептора, ангиотензин конвертујућег ензима 2 (ACE2). Друго, третман вируса NO је резултирао смањењем производње вирусне РНК у раним фазама вирусне репликације, а то би вероватно могло бити последица ефекта на две цистеинске протеазе кодиране у Orf1a SARS-CoV-1 (Слика КСНУМКС).

Ово нам одмах говори зашто је COVID-19 тежи код људи са дијабетесом, хипертензијом и гојазношћу, као и код старијих особа. Све те групе имају једну заједничку ствар; хроничну ендотелну дисфункцију и смањену синтезу азотног оксида (и/или повећану потрошњу путем његове реакције са ROS) и проблеме са редокс равнотежом као резултат тога.

Границе у фармакологији – Васкуларне последице метаболичког синдрома: модели глодара, ендотелна дисфункција и тренутне терапије

Тренутне терапије за коморбидитете метаболичког синдрома, усмерене на сигнализацију азотног оксида и реактивних врста кисеоника код ендотелне дисфункције. Метаболички синдром карактерише повећање висцералне масноће, крвног притиска, интолеранције на глукозу и дислипидемије. Појединачно, ове коморбидитете изазивају ендотелну дисфункцију повећањем реактивних врста кисеоника (ROS) и смањењем азотног оксида (NO; путеви означени црном бојом). ROS је повећан преко повећање никотинамид аденин динуклеотид фосфата (NADPH) оксидазе и проинфламаторних адипокина и смањење супероксид дисмутазе (SOD). Ово смањује производњу ендотелне синтазе азот оксида (eNOS) преко два кључна механизма: смањена конверзија L-аргинина и активност растворљиве гванилат циклазе (sGC). Долази до раздвајања eNOS-а преко два механизма [тетрахидробиоптерин (BH4) и инактивација 5′-AMP-активиране протеин киназе (AMPK)] за даље смањење активности eNOS. Повећана активност циклооксигеназе-2 (COX-2) покреће производњу вазоконстрикторних простаноида (PGF2a, простагландин F2α; TXA2, тромбоксан A2) и смањује производњу простациклина (PGI2). ROS такође покреће производњу других контракционих фактора изведених из ендотела (ET-1 = ендотелин-1, 5-HT = серотонин и PE = фенилефрин).

Међутим, овде постоји велика зачкољица. Већ смо утврдили да постоје вишеструки догађаји који повећавају активност интрацелуларног Ca2+ пута и оксидативни стрес. Стога ће ове ћелије производити значајне количине супероксида путем NADPH оксидазе.

Када супероксид и азот-оксид реагују, они формирају штетни азотни радикал који се зове пероксинитрит. Пероксинитрит, заузврат, уништава BH4 кофактор који је ендотелној синтази азот-оксида потребан за производњу азот-оксида. Када се то деси, eNOS се раздваја и почиње да производи више супероксида, уместо азот-оксида. Ово доводи до повратне спреге. Супероксид и азот-оксид реагују и формирају пероксинитрит, пероксинитрит уништава тетрахидробиоптерин кофактор у eNOS-у, eNOS производи супероксид, супероксид реагује са азот-оксидом. Овај зачарани круг доводи до исцрпљивања ендотелног азот-оксида и пролиферације штетних радикала.

eBioMedicine – Ендотелна дисфункција изазвана оксидативним стресом и смањен васкуларни азотни оксид код пацијената са COVID-19

Ендотелни оксидативни стрес са последичним смањењем биодоступности NO изгледа као вероватни патогени фактор ендотелне дисфункције код пацијената са COVID-19 на интензивној нези. Корелација између биодоступности NO и параметара оксигенације је примећена код хоспитализованих пацијената са COVID-19. Ови резултати указују на хитну потребу за оријентисаним истраживањима која воде ка бољем разумевању специфичног ендотелног оксидативног стреса који се јавља током SARS-CoV-2.

Обично то није проблем. Тело има начине да се носи са реактивним врстама кисеоника (РОС), као што је коришћење ензима за њихово разграђивање. Међутим, SARS-CoV-2 онеспособљава те ензиме.

Природа – Супресија NRF2-сигнализације посредована SARS-CoV2 открива снажно антивирусно и антиинфламаторно дејство 4-октил-итаконата и диметил фумарата

Да би се идентификовали фактори домаћина или путеви важни у контроли инфекције SARS-CoV2, анализирани су јавно доступни скупови података транскриптома, укључујући анализу транскриптома биопсија плућа пацијената са COVID-19, коришћењем анализе диференцијалне експресије.14Овде су гени повезани са инфламаторним и антивирусним путевима, укључујући RIG-I рецептор и сигнализацију Toll-like рецептора, били обогаћени у узорцима пацијената са COVID-19, док су гени повезани са NRF2 зависним антиоксидативним одговором били потиснути код истих пацијената (Сл. КСНУМКСа – ц). Да су гени индуковани NRF2 потиснути током SARS-CoV2 инфекција потврђена је поновном анализом другог скупа података који се заснива на анализи транскриптома плућних аутопсија добијених од пет појединачних пацијената са COVID-19 (Desai et al.15) (Шипак. 1d). Штавише, чињеница да је NRF2-пут потиснут током инфекције са SARS-CoV2 потврђена је in vitro експериментима где је експресија NRF2-индуцибилних протеина хем оксигеназе 1 (HO-1) и NAD(P)H хинон оксидоредукацизе 1 (NqO1) била потиснута у Vero hTMPRSS2 ћелијама зараженим SARS-CoV2, док је експресија канонских антивирусних транскрипционих фактора као што су STAT1 и IRF3 остала непромењена (Допунска слика XNUMX). 1). Ови подаци указују да SARS-CoV2 циља NRF2 антиоксидативни пут и стога сугерише да NRF2 пут ограничава репликацију SARS-CoV2.

Већ знамо за механизам којим активност Nrf2 може смањити репликацију SARS-CoV-2. Nrf2 пут разграђује реактивне врсте кисеоника (ROS), што би обновило здравље ендотела, што би довело до обилног ослобађања азотног оксида, што би директно сузбило вирусну шиљку. У еволутивном је интересу самог вируса да промовише оксидативни стрес и сузбије антиоксидативне путеве.

SARS-CoV-2 такође сузбија и избегава интерфероне, и његов Н протеин директно промовише активност NLRP3 инфламазома. to аусси појачава генске путеве повезане са аутофагијом и подстиче стрес митохондријалног и ендоплазматског ретикулума и накнадно ослобађање калцијума. SARS-CoV-2 такође промовише значајно формирање синцитија.

Ово је, једном речју, хаос.

Последице

Ово доводи до прилично необичног низа догађаја. Погођене ћелије почињу да избацују цитокине и реактивне врсте кисеоника (ROS). Нагомилавање молекуларних образаца повезаних са оштећењем, познатих и као DAMP, такође узрокује да суседне ћелије детектују ове сигнале стреса путем својих рецептора за препознавање образаца (PRR), који су попут сићушних детектора дима на њиховим површинама који посебно траже ове сигнале опасности. Ово узрокује да се те ћелије активирају. њихов транскрипциони фактори и почињу да избацују цитокине, и тако даље и тако даље.

Где има дима, има и ватре. Леукоцити у патроли хватају ове сигнале и бесне. Стварно бесне.

Имуни систем је, генерално говорећи, подељен на два дела. Урођени имуни систем и адаптивни имуни систем. Сврха урођеног имуног система је да сузбије патоген довољно дуго да га адаптивни имуни систем преузме и неутралише антителима.

„Сузбити“ је помало благ израз када су у питању неутрофили и макрофаги. Неутрофили заправо почињу самоубилачке бомбардовања подручја деструктивним ензимима који производе буквално пероксид и избељивач (што је, трагично, још РОС), покушавајући да денатуришу и униште патогене. Макрофаги чисте тај ужасан неред за њима.

Нормално, ћелије се бране од липидне пероксидације и уништавања својих мембрана (што би изазвало ћелијску смрт фероптозом и партанатосом) агресивном активношћу неутрофила користећи ензиме попут глутатион пероксидазе да разграде водоник-пероксид у воду и да претворе липидне хидропероксиде у одговарајуће алкохоле. Међутим, пошто SARS-CoV-2 сузбија Nrf2 пут, GPX је онемогућен и уместо тога почињу да се накупљају липидни хидропероксиди. Тело формира аутоантитела против ових оксидованих липида, које препознаје као стране предмете, а упала измиче контроли. Хиперферитинемија и пролиферација Фентоновог реагенса у облику водоник-пероксида и слободног гвожђа доводе до стварања хидроксил радикала који почињу озбиљно да оштећују ткива.

Процес је нешто овако:

1. SARS-CoV-2 подстиче екстремно интрацелуларно ослобађање калцијума, а истовремено сузбија Nrf2.
2. Ћелије постају изузетно стресиране. Преовлађује ендоплазматски ретикулум и митохондријални стрес.
3. Супероксид се производи у великим количинама.
4. Супероксид реагује са азотним оксидом да би се створио пероксинитрит.
5. Пероксинитрит раздваја синтазу азот-оксида.
6. Синтаза азот-оксида ослобађа више супероксида.
7. Супероксид дисмутаза ствара водоник-пероксид из супероксида.
8. Мијелопероксидаза ствара хипохлорну киселину из водоник-пероксида и хлоридних јона.
9. Глутатион пероксидаза не успева да ово детоксикује.
10. Хипохлорна киселина почиње да разграђује гвожђе.
11. Слободно гвожђе, водоник-пероксид и супероксид стварају хидроксилне радикале путем Хабер-Вајсове и Фентонове реакције.
12. Хидроксилни радикали оксидују липиде, што доводи до фероптозе, партханата и стварања аутоантитела против оксидованих липида.
13. Имуни систем улази у повратну петљу, видећи DAMP-ове из овог процеса и нападајући регион са више ROS-а.
14. Сепса и смрт.

У суштини, већину штете узрокују прекомерно активни неутрофили.

IJBS – Хипотеза о вишеструким погодцима која укључује реактивне врсте кисеоника и мијелопероксидазу објашњава клиничко погоршање и смртност код COVID-19

Штавише, инфилтрирајуће неутрофиле, карактеристичан знак COVID-19, могу ослободити мијелопероксидазу (МПО), која може активирати неколико путева који доводе до повишених цитокина и производње реактивних врста кисеоника (ROS) као што су хипохлорна киселина (HOCl), супероксид (O2•-) и водоник-пероксид (H2O2). 22-24Приметно је да HOCl може да се такмичи са O2 на местима везивања хема хемоглобина и да изазове разградњу хема и накнадно ослобађање слободног гвожђа (Fe2+). Слободно гвожђе затим може да прође кроз Фентонову реакцију да би произвело низ ROS, укључујући високо реактивни хидроксил радикал (•OH). 23-27Још један могући аспект примећене патофизиологије у критичним случајевима COVID-19 је пад азотног оксида (NO), кључног медијатора вазодилатације. 28, 29.

Ово се одвија у позитивној повратној петљи све док субјект не пати од акутне сепсе, која подстиче ендотелну дисфункцију, оштећује гликокаликс који облаже крвне судове, узрокује да капилари почну да цуре у плућа, а истовремено ремети хемију крви, подстиче коагулопатију и истискује О2 из црвених крвних зрнаца.

Особа која је оболела од COVID-19 сада улази у хитну помоћ, плавог лица, плућа испуњена ситним угрушцима због сепсе и црвеним крвним зрнцима неспособним да носе кисеоник због агресивног ослобађања реактивних кисеоника (ROS).

Шта је уопште оксидативни стрес?

Реактивне врсте кисеоника су атоми или молекули којима недостаје валентни електрон. То их чини „несрећним“. Они желе да надокнаде тај електрон што је пре могуће, чак и ако морају да га украду из ствари у свом окружењу. Овај процес размене електрона познат је као реакција оксидације и редукције, или једноставно редокс, скраћено.

Митохондрије су нека од главних места редокс активности у телу, али нису једина места. Постоје многа друга.

Реакције оксидације и редукције се стално дешавају у живим организмима. Ланац транспорта електрона у митохондријама који производи АТП је апсолутно неопходан за живот, а ипак, укључује кисеоник, који је технички прилично реактиван и штетан елемент сам по себи. На крају крајева, ако оставите гвожђе на столу, можда са мало воде на њему, добићете гвожђе оксид. То јест, рђу.

И људи могу да зарђају. У телу, реактивне врсте кисеоника могу да реагују са липидима, ДНК и другим стварима од којих сте направљени, производећи оксидативно модификоване пандане тих молекула. ​​Телу се ово уопште не свиђа. Многе различите оксидоване молекуле у телу имуни систем третира као стране објекте. Они нису његови. Отпад и смеће.

Несумњиво сте чули за антиоксиданте у дијететским суплементима или здравој храни, без икаквог даљег објашњења о томе шта антиоксиданти заправо раде. Антиоксиданси су молекули који жртвовано донирају своје електроне радикалима, тако да ти радикали не морају да их краду од важнијих молекула, попут ћелијских зидова или њиховог генетског материјала.

У то време, када је познати хемичар Лајнус Полинг открио да оксидативни стрес континуирано оштећује наше липиде и ДНК, постао је ватрени заговорник суплементације витамином Ц, за који је веровао да ће се супротставити овој штети. Међутим, оксидативни стрес у телу није само деструктивна сила. Многи облици реактивних врста кисеоника и азота се заправо користе од стране молекуларних сигналних путева тела, да би покренули разне врсте активности на селективне и изненађујуће начине. И, у сваком случају, све док неко има доста антиоксидативних супстрата у свом телу, попут оних које би добио из уравнотежене исхране, заштитни ензими њихових ћелија ће деловати на умерене нивое реактивних врста кисеоника како би помогли у одржавању хомеостазе.

Мултиорганска дисфункција

Ковид-19 не оштећује само крвне судове у плућима. Он оштећује крвне судове и виталне органе свуда у телу.

COVID-19 се може манифестовати као цревна болест, инфицирајући гастроинтестинални тракт (одатле потиче појам „аналног бриса“ за тестирање на COVID):

Светски часопис за гастроентерологију – COVID-19 и гастроинтестинални тракт: Извор инфекције или само мета инфламаторног процеса након инфекције SARS-CoV-2?

Иако је, како је објављено, инфекција SARS-CoV-2 углавном погађа респираторни систем[32], што доводи до отежаног дисања, сувог кашља и зачепљења носа до респираторне инсуфицијенције, овај нови коронавирус се може наћи и у гастроинтестиналном тракту[33]. Штавише, РНК SARS-CoV-2 је изолована из столице. Вирусни нуклеокапсидни протеин може се приметити у ћелијама жлезданог епитела дванаестопалачног црева и ректума помоћу ласерске скенирајуће конфокалне микроскопије. Доступни резултати пружају доказе о активности овог вируса у гастроинтестиналном тракту[34].

COVID-19 може изазвати отказивање бубрега:

JAMA – Процена акутног оштећења бубрега и лонгитудиналне функције бубрега након отпуста из болнице код пацијената са и без COVID-19

Акутно оштећење бубрега (АББ) је често код пацијената хоспитализованих због коронавирусне болести 2019 (COVID-19), пријављено код 24% до 57% хоспитализација због COVID-19 и 61% до 78% пријема на јединицу интензивне неге код пацијената са COVID-19.1-7 У поређењу са пацијентима без COVID-19, они са COVID-19 развијају тежи облик акутне бубрежне инсуфицијенције (АБИ), имају веће потребе за дијализом и имају мање опоравка бубрега у болници.2 што може повећати њихов ризик од појаве хроничне болести бубрега (ХББ) или прогресије постојеће ХББ.8

COVID-19 може довести до новонасталог дијабетеса инфицирањем панкреасних острваца и масних ћелија:

НЕЈМ – Новонастали дијабетес у Цовид-19

Постоји двосмерна веза између Ковида-19 и дијабетеса. С једне стране, дијабетес је повезан са повећаним ризиком од тешког облика Ковида-19. С друге стране, код пацијената са Ковидом-19 примећени су новооткривени дијабетес и тешке метаболичке компликације већ постојећег дијабетеса, укључујући дијабетичку кетоацидозу и хиперосмоларност за које су потребне изузетно високе дозе инсулина.1-3 Ове манифестације дијабетеса представљају изазове у клиничком лечењу и указују на сложену патофизиологију дијабетеса повезаног са Ковидом-19.

Природа – SARS-CoV-2 инфицира и реплицира се у ћелијама људског ендокриног и егзокриног панкреаса

Дијабетес повезан са инфекцијом може настати као резултат уништавања β-ћелија повезаних са вирусом. Клинички подаци указују на то да тешки акутни респираторни синдром коронавирус 2 (SARS-CoV-2), који изазива коронавирусну болест 2019 (COVID-19), нарушава хомеостазу глукозе, али недостају експериментални докази да SARS-CoV-2 може да инфицира ткиво панкреаса. У овој студији показујемо да SARS-CoV-2 инфицира ћелије људског егзокриног и ендокриног панкреаса ex vivo и in vivo. Показујемо да људске β-ћелије експресују протеине за улазак вируса, а SARS-CoV-2 инфицира и реплицира се у култивисаним људским острвцима. Инфекција је повезана са морфолошким, транскрипционим и функционалним променама, укључујући смањен број гранула које секретују инсулин у β-ћелијама и оштећену секрецију инсулина стимулисану глукозом. У обдукцијама целог тела оболелих од COVID-19, открили смо нуклеокапсидни протеин SARS-CoV-2 у егзокриним ћелијама панкреаса и у ћелијама које се позитивно боје за β-ћелијски маркер NKX6.1 и налазе се у непосредној близини Лангерхансових острваца код сва четири испитана пацијента. Наши подаци идентификују људски панкреас као мету SARS-CoV-2 инфекције и сугеришу да би β-ћелијска инфекција могла допринети метаболичкој дисрегулацији примећеној код пацијената са COVID-19.

Ћелијски метаболизам – Хипергликемија код акутног COVID-19 карактерише се инсулинском резистенцијом и инфективношћу масног ткива изазваном SARS-CoV-2

Особе заражене SARS-CoV-2 које такође показују хипергликемију пате од дужег боравка у болници, већег ризика од развоја акутног респираторног дистреса (ARDS) и повећане смртности. Ипак, патофизиолошки механизам хипергликемије код COVID-19 остаје слабо окарактерисан. Овде показујемо да је хипергликемија подједнако распрострањена међу пацијентима са ARDS-ом независно од COVID-19 статуса. Па ипак, међу пацијентима са ARDS-ом и COVID-19, инсулинска резистенција је преовлађујући узрок хипергликемије, независно од лечења глукокортикоидима, што је за разлику од пацијената са ARDS-ом, али без COVID-19, где преовладава отказивање бета ћелија панкреаса. Скрининг глукорегулаторних хормона открио је ниже нивое адипонектина код пацијената са COVID-19. Хрчци заражени SARS-CoV-2 показали су снажан програм експресије антивирусних гена у масном ткиву и смањену експресију адипонектина. Штавише, показујемо да SARS-CoV-2 може инфицирати адипоците. Заједно, ови подаци сугеришу да SARS-CoV-2 може покренути дисфункцију масног ткива и довести до инсулинске резистенције и неповољних исхода код акутног COVID-19.

COVID-19 чак има и неуролошке манифестације:

Природа – Постакутне неуролошке последице COVID-19: неједнак терет

Преваленција неуролошких проблема повезаних са COVID-19 у акутној и субакутној фази болести је 35–85% (Табела 1)3,4,5Људи често пријављују когнитивне или поремећаје памћења, главобољу, губитак мириса или укуса и мијалгију. Акутне неуролошке дијагнозе укључују енцефалопатију, делиријум, цереброваскуларну болест, нападе, неуропатију и миопатију. Мање често пријављени проблеми укључују абнормалне покрете, психомоторну агитацију, синкопу и аутономну дисфункцију. Параинфективне компликације, као што су акутни демијелинизирајући енцефаломијелитис, акутна некротизирајућа енцефалопатија, акутна инфламаторна демијелинизирајућа полинеуропатија и неуролошке манифестације сумњиве на аутоантитела, документоване су у малим ретроспективним студијама, али подаци о њиховој преваленцији остају неадекватни.

Многи људи су се подсмевали „COVID прсту“ када су први пут чули за то, али то је заправо само ендотелно оштећење малих капилара у екстремитетима:

Амерички часопис за патологију – Васкулопатија изазвана COVID-19: Све већи број доказа за индиректни механизам оштећења ендотела

Кожно стање названо промрзлине или COVID прсти на ногама, које је повезано са микроваскуларним повредама, дијагностиковано је код деце и младих одраслих. Биопсије ових лезија откриле су ендотелитис са ендотелним отоком и субендотелном инфилтрацијом лимфоцита, лимфоцитним васкулитисом и микротромбозом.21

Укратко, ово дефинитивно није само упала плућа.

Како се (не) лечи COVID-19

Стандард лечења ове болести је смешан.

Према речима Питера Мекалоуа, стандардна оперативна процедура за COVID-19 је да се уопште не обавља рано амбулантно лечење. Ако неко дође у хитну помоћ жалећи се на симптоме сличне грипу и бринући се да има COVID-19, каже му се да иде кући и мирује у кревету, и не прописује му се ништа.

Ако се врате са сепсом, поплављени у лицу, одмах их стављају на под и интубирају, а затим им се даје стероидна инфузија дексаметазона, а можда и лекови за разређивање крви попут хепарина како би се супротставили коагулопатији. Такође им се дају антивирусни лекови (прекасно; вирус је већ нестао, све је то само сепса) и друге узалудне терапије које не помажу у суочавању са озбиљним накупљањем DAMP-ова који активирају имуни систем пацијента у зачараном кругу.

Интубација и увођење кисеоника у хипоксично ткиво опонаша физиологију исхемијско-реперфузионе повреде. То јест, убрзава липидну пероксидацију и оксидативни стрес храњењем ћелија са О2, прекурсором свих РОС. Разградња хипоксантина и сукцината доводи до већег ослобађања супероксида, што, заузврат, доводи до веће липидне пероксидације, веће акумулације DAMP-а, већег регрутовања неутрофила и тако даље, озбиљно оштећујући ткива. ROS чини та ткива неосетљивим на стероиде, тако да стероиди престају да делују.

COVID-19 изазива суви кашаљ и фиброзу плућа јер ремети нивое брадикинина и зато што подстиче прекомерно стварање алвеоларних макрофага из моноцита. Изазива упалу плућа, АРДС, сепсу, отказивање органа, коагулопатију и ангиоедем јер напада слузокожу крвних судова и подстиче капиларно цурење, а многи леукоцити се регрутују на место инфекције. Изазива дијабетес јер оштећује острвца панкреаса и репрограмира масне ћелије. Изазива кожне манифестације јер напада мале капиларе који доводе оксигенирану крв до различитих делова коже. Подстиче отказивање бубрега јер ћелије у бубрежним тубулама и подоцитима експресују АЦЕ2 баш као и крвни судови. Мождани удари, срчани удари и плућна емболија су зато што изазива агресивно згрушавање. Поново, многе његове необичне карактеристике могу се директно пратити до његовог напада на крвне судове. Чак се и такозвана „тиха хипоксија“ коју COVID-19 наводно изазива може тачније описати као проблем са циркулацијом или хемијом крви, а не као било шта што се односи на физиологију плућа.

Анегдотски, једна медицинска сестра са којом сам разговарала о овоме је рекла да је једној његовој пацијенткињи било потребно ампутирати обе ноге од колена надоле. Ковид-19 је изазвао тако агресивно згрушавање крви у њеним ногама да је потпуно изгубила проток крви.

Још један анегдотски извештај који сам видео односио се на тинејџера хиспанског порекла у Њујорку који је ужасно патио и умро док су лекари очајнички покушавали да уравнотеже коагулопатију са крварењем, повећавајући и смањујући дозу антикоагуланса које су му давали. На крају је искрварио кроз црева.

У суштини, оно што раде овим пацијентима било би горе него да се не ради ништа да није чињенице да су критично десатурирани и пате од акутне вирусне сепсе.

Како би се COVID-19 могао лечити

Много, много различитих начина.

1. Прво је, неиронично, превентивна дијета и вежбањеУравнотежена исхрана богата микронутријентима, трчање и адекватна изложеност сунчевој светлости делују на преокретање ендотелне дисфункције и хроничног оксидативног стреса, чинећи крвне судове здравијим и млађим. Ово повећава ниво азотног оксида и уравнотежује имуни систем, смањујући вероватноћу да неко добије сепсу ако се случајно зарази COVID-19, а истовремено сузбија репликацију вируса. Такође има додатну корист од повећања дуговечности и смањења здравствених проблема уопште.
2. Дијететски суплементи. Н-ацетилцистеин и глицин помажу у повећању и одржавању нивоа глутатиона, а заједно са селеном обезбеђују глутатион пероксидазу, супстрате неопходне за детоксикацију РОС и липидних хидропероксида. Витамин Д помаже у испумпавању вишка калцијума из ћелија, смањујући активност NADPH оксидазе и лишавајући SARS-CoV-2 интрацелуларног калцијума потребног за репликацију. Куркумин је активатор Nrf2 и повећава GPX активност. Кверцетин и ресвератрол су оба снажна антиоксиданса. Апоцинин, један од главних састојака Кутки праха, је моћан антиоксиданс за који је познато да умерено делује на неутрофиле, смањујући стварање хипохлорне киселине од стране мијелопероксидазе и смањујући активност инфламаторних цитокина.
3. Дијететски нитрати и / или удисани азотни оксидОво може помоћи у инхибирању вирусног протеина Spike.
4. Профилактички антивирусни лековиВећина антивирусних лекова, као што су Калетра, Ремдесивир, Ивермектин и HCQ, требало би углавном да се узима као пост-експозициона профилакса, јер се вирусно оптерећење COVID-19 смањује практично на нулу након што неко има симптоме неколико дана. То се не ради. Оно што заправо раде у овим клиничким испитивањима јесте давање антивирусних лекова људима који имају сепсу, али у њиховим телима нема више вируса, а затим тврде да антивирусни лекови не раде ништа, што је у основи научна превара. Поред тога, Ремдесивир и Калетра су заправо прилично токсични.
5. TMPRSS2 инхибиториКамостат мезилат може спречити цепање и активацију Спајка помоћу TMPRSS2.
6. Колхицин и алопуринолЛекови за гихт са пренаменом. Инхибиција разградње хипоксантина на ксантин и стварање мокраћне киселине смањује оксидативни стрес и липидну пероксидацију.
7. Блокатори калцијумових канала, као што су нифедипин и амлодипинSARS-CoV-2 је потребан калцијум за репликацију, а вишак интрацелуларног калцијума изазива оксидативни стрес.
8. Хелатори гвожђа, попут дефероксаминаНерегулисано слободно гвожђе подстиче стварање хидроксилних радикала и има изузетно проинфламаторно и прооксидативно дејство.
9. Метилен плавоОво може неутралисати ефекте прекомерног брадикинина.
10. Пренамењени лекови са антиоксидативним дејством. Будесониде, фамотидин, дифенхидрамин, i флувоксамин су заправо антиоксиданти, поред својих типичних ефеката. Поред тога, блокатори хистамина као што су горе поменути Пепцид и Бенадрил могу помоћи код прекомерне активације мастоцита код COVID-19 и повезане упале.
11. Директна испорука антиоксиданата. Као што је буквално убризгавање витамина Ц, глицина, глутатиона, селена и Н-ацетилцистеина људима интравенозно или чак њихово убризгавање небулизатором.

Ово није чак ни свеобухватна листа, али је почетак. Подстичем људе да испитају повезане референце за ове супстанце и њихову потенцијалну употребу као терапије за COVID-19. Већ постоји много радова који спекулишу о њиховој употреби, као и нека текућа клиничка испитивања.

Ако би људи са COVID-19 одмах почели да користе коктел ових ствари, као облик раног амбулантног лечења, спреман сам да се кладим да већини њих никада не би био потребан респиратор.

Тхе Рецконинг

Сада, у овом тренутку, можда се питате шта сте, за бога милог, управо прочитали. Не звучи нимало као оно што су медији описали јавности, зар не? Погледате вести, а то је страница за страницом упала плућа, упала плућа оно.

Реалност COVID-19 је да је то далеко, далеко сложенији синдром него што већина људи мисли, који је из месеца у месец збуњивао стотине најпаметнијих и најбољих научника на планети.

Медији су потцењивали COVID-19 као „упалу плућа“, док су га истовремено преувеличавали као нову црну кугу, што је довело до јавне конфузије, беса и фрустрације. Само неколико научно оријентисаних медија се уопште потрудило да се упусти у прецизне механизме деловања овог вируса.

Замислите да нисте „сами истраживали“. Морали бисте једноставно да узмете здраво за готово да је COVID-19 језива упала плућа која понекад изазива стварање крвних угрушака и доводи људе на интензивну негу.

У неком тренутку, морате се запитати да ли вас намерно држе у мраку.

Можда, само можда, постоје неки веома зли људи који желе да ова криза траје заувек. Можда не желе да се ова болест заиста успешно излечи.

-Спартак